Grazie all’amicizia con Prospero Orsi, meglio conosciuto come Prosperino delle Grottesche, nel 1595 il pittore conobbe il suo primo protettore, il cardinal Francesco Maria Del Monte, grandissimo uomo di cultura e appassionato d’arte, che, incantato dal suo talento pittorico, acquistò alcune sue opere. Tra i suoi primi dipinti ricordiamo i famosi “ritratti allo specchio”, quali il “Bacchino Malato” (1591), oggi esposto alla Galleria Borghese di Roma, autoritratto dell’artista effettuato nel periodo in cui si trovava ricoverato in ospedale per malaria, il “Giovane con cesta di frutta” (1593-94) e “Bacco” (1596-97). L’artista rimase al servizio del cardinal Del Monte per tre anni circa e la sua fama si diffuse ben presto nei salotti dell’alta nobiltà romana. L’ambiente fu scosso dalla sua rivoluzionaria pittura, accendendo forti discussioni e polemiche per il suo modo di rappresentare la realtà senza nessun abbellimento.
     In quel periodo Caravaggio mutò il proprio stile abbandonando le tele di piccole dimensioni e i singoli ritratti per dedicarsi alla realizzazione di opere ben più complesse, con gruppi di personaggi che interagiscono fra di loro, ambientati in episodi storici ben precisi. Uno dei primi lavori di quel periodo è “Riposo durante la fuga in Egitto” (1596-97), oggi esposto alla Galleria Doria Pamphilj di Roma. Nel giro di pochi anni Caravaggio divenne un mito vivente per generazioni di pittori che ne esaltavano il talento e lo stile pittorico.
     Nel 1599, grazie all’aiuto del proprio protettore, ottenne la prima commissione pubblica per due grandi tele da collocare all’interno della cappella Contarelli nella Chiesa di San Luigi dei Francesi a Roma. I dipinti che doveva realizzare riguardavano due episodi tratti dalla vita di San Matteo, la vocazione ed il martirio. In meno di un anno le due opere furono concluse ed immediatamente un'altra importante commissione gli fu assegnata: la realizzazione di altri due dipinti, la “Crocifissione di San Pietro”e la “Conversione di San Paolo” (ambedue del 1600-01), dove il pittore interpretò i due avvenimenti sacri come semplici fatti, scevri da riferimenti o preconcetti di matrice cristiana. Oltre a queste due opere, gli fu chiesto di realizzare anche una terza tela “San Matteo e l’Angelo”. Sfortunatamente, quest’ultimo dipinto fu rifiutato dai committenti in quanto rappresentava un San Matteo popolano in un atteggiamento ritenuto scandaloso per l’epoca, con i piedi nudi rivolti verso la gente; oggi il dipinto originale è andato perduto, distrutto in Germania durante la Seconda Guerra Mondiale.
     Durante il periodo romano, il Caravaggio dipinse altri capolavori quali la “Deposizione”, oggi esposta alla Pinacoteca Vaticana, la “Madonna dei pellegrini o di Loreto” (1604) e la “Morte della Vergine” (1605); anche quest’ultima opera fu